Glioxal en el ictus isquémico hiperglucémico

Jul 24, 2023

Diabetología cardiovascular volumen 22, Número de artículo: 173 (2023) Citar este artículo

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La hiperglucemia es frecuente en el ictus isquémico agudo y denota mal pronóstico, incluso en ausencia de diabetes preexistente. Sin embargo, en ensayos clínicos, el tratamiento de niveles elevados de glucosa con insulina no mejoró el resultado del accidente cerebrovascular, lo que sugiere que los efectos colaterales, más que la propia hiperglucemia, agravan el daño cerebral isquémico. Como metabolitos reactivos de la glucosa, el glioxal y el metilglioxal son candidatos para mediar los efectos nocivos de la hiperglucemia en el accidente cerebrovascular agudo.

En 135 pacientes con accidente cerebrovascular agudo, utilizamos cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) para medir el glioxal, el metilglioxal y varios de sus derivados de aminoácidos glicados en suero. Los resultados se verificaron en una segunda cohorte de 61 pacientes con accidente cerebrovascular. Se probó la asociación de las concentraciones séricas con las escalas estándar de resultados de accidentes cerebrovasculares (NIHSS, mRS).

La glucosa, el glioxal, el metilglioxal y el aminoácido glicado derivado del glioxal Nδ-(5-hidro-4-imidazolon-2-il)ornitina (G-H1) se correlacionaron positivamente con un mal resultado de accidente cerebrovascular a los 3 meses, según lo medido por mRS90 , al menos en una de las dos cohortes. Sin embargo, los aminoácidos glucosilados Nε-carboxietillisina (CEL) y en una cohorte pirralina mostraron una correlación inversa con el resultado del accidente cerebrovascular, lo que probablemente refleja una menor ingesta de alimentos en el accidente cerebrovascular grave. Los pacientes con malos resultados tenían concentraciones séricas más altas de glioxal y metilglioxal.

El α-dicarbonilglioxal derivado de la glucosa y los aminoácidos glucosilados que surgen de una reacción con el glioxal se asocian con un mal resultado en el accidente cerebrovascular isquémico. Por tanto, reducir los α-dicarbonilos o contrarrestar su acción podría ser una estrategia terapéutica para el ictus hiperglucémico.

Las investigaciones se han centrado en los efectos nocivos de la hiperglucemia en algunos órganos, incluidos los riñones, la retina o el corazón. Se sabe menos sobre el impacto de la hiperglucemia en el cerebro, a pesar de su frecuente asociación con el accidente cerebrovascular. Al ser un importante factor de riesgo de accidente cerebrovascular, la diabetes mellitus explica parcialmente por qué se diagnostica hiperglucemia hasta en el 75% de los pacientes con accidente cerebrovascular agudo [1]. Sin embargo, incluso sin diabetes mellitus preexistente, la hiperglucemia es frecuente en pacientes con ictus durante la fase aguda. En el accidente cerebrovascular isquémico, la hiperglucemia al ingreso se asocia con un mal resultado neurológico, un mayor riesgo de hemorragia intracraneal sintomática y una mayor mortalidad [2,3,4]. Es importante destacar que varios estudios han demostrado que en pacientes no diabéticos con accidente cerebrovascular la hiperglucemia reveló un valor predictivo aún más fuerte [5,6,7]. Junto con los datos preclínicos, esto proporciona evidencia de que la hiperglucemia aguda es perjudicial para la recuperación funcional, pero los mecanismos y mediadores moleculares por los cuales la hiperglucemia aguda influye en el resultado neurológico aún no están claros [8]. Los candidatos a empeorar el resultado en la hiperglucemia son los α-dicarbonilos, un grupo de metabolitos de la glucosa, siendo sus representantes destacados el glioxal y el metilglioxal (Fig. 1). El glioxal se genera principalmente mediante la autooxidación de la glucosa, mientras que el metilglioxal es un subproducto de la glucólisis [9, 10]. Otra fuente de α-dicarbonilos es la glicación de proteínas. Las reacciones de condensación de grupos amino libres de proteínas con azúcares reductores, como la glucosa, conducen a la formación de bases de Schiff y posteriores reordenamientos de Amadori. Tanto las bases de Schiff como los productos de Amadori sufren más reordenamientos, lo que da como resultado α-dicarbonilos, como el glioxal y el metilglioxal [11]. El glioxal y el metilglioxal comparten una estructura química altamente reactiva y son capaces de modificar proteínas, ADN y lípidos, impidiendo así la función de varias macromoléculas [12]. Los productos de su reacción con residuos de proteínas como lisina y arginina se denominan productos finales de glicación avanzada (AGE), que también pueden derivarse de productos de Amadori [13, 14].

Ilustración esquemática de la conexión entre el metabolismo de la glucosa, la producción de α-dicarbonilo y la formación de aminoácidos glicados relacionados [60]. Si bien el glioxal y la pirralina pueden generarse directamente a partir de glucosa mediante autooxidación, la glucólisis es necesaria para proporcionar las moléculas precursoras del metilglioxal, gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato. Los α-dicarbonilos modifican los residuos de arginina o lisina, lo que da como resultado la formación de G-H1 y CML o MG-H1, CEL y argpirimidina mediante la reacción con glioxal y metilglioxal, respectivamente. Además, los aminoácidos glucosilados se pueden absorber después de la digestión de los alimentos.

La modificación de proteínas por α-dicarbonilos y la interacción de los AGE con el receptor de AGE (RAGE) aumentan el estrés oxidativo y crean un ambiente proinflamatorio [15, 16]. En roedores, varios estudios han revelado efectos perjudiciales de la señalización de α-dicarbonilos, AGE o RAGE en el resultado después de un accidente cerebrovascular experimental [17,18,19,20,21,22].

Sin embargo, en el accidente cerebrovascular hiperglucémico humano, la evidencia de la participación de los α-dicarbonilos y los AGE es menos clara. La glicación de proteínas en muestras humanas puede investigarse mediante hidrólisis tríptica de proteínas y enriquecimiento de péptidos glucosilados, seguido de espectrometría de masas [23,24,25,26]. Otra forma de monitorear la producción de AGE es medir las concentraciones sanguíneas de aminoácidos glucosilados que se forman endógenamente por proteólisis de AGE o por la reacción de α-dicarbonilos con aminoácidos libres (Fig. 1) [27]. Sin embargo, los aminoácidos glucosilados también se ingieren con la dieta [28,29,30,31]. Como los pacientes suelen permanecer en ayunas durante la fase aguda del accidente cerebrovascular, no está claro si los aminoácidos glucosilados específicos aumentan debido a la hiperglucemia o disminuyen debido al ayuno. Hay varios métodos disponibles para la detección de α-dicarbonilos y aminoácidos glicados. Los inmunoensayos y la medición de la autofluorescencia de la piel, que refleja la presencia de aductos de glicación, están sujetos a numerosos errores técnicos [27]. La mejor sensibilidad y la mayor especificidad se logran mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) [27]. Hasta ahora, los pocos estudios clínicos que han investigado los AGE o los aminoácidos glucosilados individuales en pacientes con accidente cerebrovascular agudo han utilizado inmunoensayos o la medición de la autofluorescencia de la piel [32,33,34]. Por lo tanto, las concentraciones de α-dicarbonilos o aminoácidos glucosilados y su asociación con el resultado neurológico después de un accidente cerebrovascular hiperglucémico aún no están claras.

Por lo tanto, realizamos un análisis cuantitativo de los α-dicarbonilos glioxal y metilglioxal y los correspondientes aminoácidos glicados Nδ-(5-hidro-4-imidazolon-2-il)ornitina (G-H1), Nδ-(5-hidro- 5-metil-4-imidazolon-2-il)ornitina (MG-H1), Nε-carboximetillisina (CML), Nε-carboxietillisina (CEL), argpirimidina y pirralina en muestras de suero de pacientes con accidente cerebrovascular agudo. El objetivo principal fue determinar si estos metabolitos reactivos de la glucosa se acumulan en pacientes con accidente cerebrovascular con un resultado adverso, lo que indica que pueden causar los efectos tóxicos conocidos asociados con la hiperglucemia.

El criterio de inclusión fue el accidente cerebrovascular isquémico agudo dentro de los 4 días anteriores. Recogimos muestras de sangre de los pacientes al ingreso (cohorte 1 y 2) y en los tres días consecutivos hasta el alta (cohorte 1). Debido al alta temprana u otras razones, algunos pacientes se perdieron durante el seguimiento (Archivo adicional 1, Tabla S1, Archivo adicional 1, Tabla S2). El tiempo transcurrido entre la última comida y la toma de sangre se documentó según la información proporcionada por los pacientes o acompañantes. El diagnóstico de diabetes u otros factores de riesgo se basó en la historia.

Las muestras se almacenaron a -80 °C antes del análisis. Las muestras de la cohorte 1 y la cohorte 2 se midieron en experimentos separados en el mismo laboratorio. Los α-dicarbonilos se extrajeron como se describió anteriormente con algunas modificaciones [20]. Para la precipitación de proteínas, se añadieron 40 µl de ácido tricloroacético helado (20%, p/v, Sigma-Aldrich) a 100 µl de suero. Después de agregar 80 µl de agua y 20 µl del estándar interno marcado isotópicamente metilglioxal deuterado (d4-MG, 400 nM en H2O), la muestra se incubó en hielo durante 10 minutos seguido de centrifugación (20.000 xg, 4° C, 10 minutos). . El sobrenadante se transfirió a un vial de vidrio y los α-dicarbonilos se derivaron a los respectivos compuestos de quinoxalina con d8-o-fenilendiamina marcada isotópicamente (isótopos CDN, 10 µl, 0,5 mM en HCl 200 mM/ácido dietilentriaminopentaacético 500 µM (DETAPAC, Sigma-Aldrich) durante 4 h a temperatura ambiente en la oscuridad. Se sintetizó D4-MG, como se describió anteriormente [35], usando d6-acetona. La concentración y pureza de las soluciones madre de d4-MG, así como las identidades de Los contaminantes se determinaron a partir de espectros de RMN de 1 H, 2 H y 13 C adquiridos a 298 K utilizando un espectrómetro de RMN Bruker Avance II. Las purezas de las soluciones madre de d4-MG fueron del 60 al 65% según la integración de las señales en el espectro de RMN 2 H, ajustado de acuerdo con el número de núcleos equivalentes, siendo los principales contaminantes d3-acetato y d6-acetona. Los espectros representativos se muestran en el archivo adicional 1, figura S1.

Dado que los α-dicarbonilos son altamente reactivos, probamos en un estudio piloto si pequeñas diferencias en el tiempo entre la recolección de sangre y la extracción de la muestra o en el protocolo de extracción de sangre podrían influir en las concentraciones de las muestras. La variación sistemática de estos parámetros no afectó significativamente los resultados (Archivo adicional 1, Fig. S2), lo que sugiere que nuestro protocolo para la medición de α-dicarbonilo es sólido.

Para la detección de aminoácidos glucosilados, se añadieron 360 µl de acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1% (Biosolve) a 100 µl de suero para la precipitación de proteínas. Después de agregar 10 µl de mezcla de estándar interno (d2-CML, d4-CEL, d3-MG-H1, 400 nM en H2O, grupo polipéptido), las muestras se mezclaron completamente y se incubaron durante 30 minutos a -20 °C. Después de la centrifugación (20.000 xg, 4ºC, 10 min), el sobrenadante se transfirió a viales de vidrio para su detección.

El análisis LC/MS se realizó en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo TSQ Endura, equipado con una fuente de ionización por electropulverización calentada y acoplado a un sistema Dionex Ultimate 3000 UHPLC (ThermoFisher Scientific, Bremen, Alemania). Para ambos métodos se utilizó agua que contenía 0,1% de ácido fórmico como fase móvil A y 100% de acetonitrilo como fase B. Todos los disolventes eran de calidad de grado LC-MS y se adquirieron en Merck (Darmstadt, Alemania).

Los α-dicarbonilos se midieron como se describió anteriormente con algunas modificaciones [20]. Brevemente, los derivados de quinoxalina se separaron en una columna Ascentis Express C18 (100 mm x 2,1 mm x 5 µM; Sigma-Aldrich) aplicando un gradiente isocrático de 90 % A y 10 % B con un caudal de 0,2 ml/min durante 10 min. . Posteriormente, B aumentó al 100% entre 10 y 11 min, seguido de un paso de lavado con 100% B entre 11 y 15 min con un caudal de 0,4 ml/min. El reequilibrio se llevó a cabo entre 15 y 20 minutos hasta llegar al 10 % de B. Se utilizaron los siguientes parámetros en el modo de ionización positiva: voltaje de pulverización de iones, 4600 V; temperatura del vaporizador, 100 °C; y temperatura del tubo de transferencia de iones, 300 °C.

Para los aminoácidos glucosilados, se utilizó una columna de amida BEH (XBridge BEH Amide, 100 mm x 2,1 mm, 2,5 μm, Waters). La separación cromatográfica se realizó utilizando el siguiente gradiente a 40 °C y un caudal de 0,4 ml/min: 95% B de 0 a 3 min, seguido de una disminución a 60% B de 3 a 6 min y a 30% B de 3 a 6 min. 6 a 12 min. Después de lavar al 30% B de 12 a 16 min, se llevó a cabo el reequilibrio aumentando al 95% B de 16 a 25 min y manteniendo el 95% durante otros 5 min. Se utilizaron los siguientes parámetros en el modo de ionización positiva: voltaje de pulverización de iones, 4000 V; temperatura del vaporizador, 200 °C; y temperatura del tubo de transferencia de iones, 300 °C.

Se utilizó el monitoreo de reacciones múltiples (MRM) para identificar derivados de quinoxalina y aminoácidos glucosilados con fragmentación inducida por colisión a 2,5 mTorr usando argón. Los tiempos de retención, las transiciones de MRM, los parámetros de escaneo, los límites de cuantificación y las variaciones entre lotes se enumeran en la Tabla S3 del archivo adicional 1. Los espectros representativos se muestran en el archivo adicional 1, figura S3. La cuantificación se realizó con una curva de calibración externa basada en la relación entre las áreas bajo los picos y el estándar interno. Cada muestra se midió como un singleton. Cada 20 a 30 muestras, se incluyó una muestra de control de calidad en las mediciones.

Las concentraciones de glucosa se midieron en muestras de suero venoso utilizando el ensayo Glucose-Glo™ (Promega, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Para identificar posibles asociaciones del glioxal y el metilglioxal, así como de los aminoácidos glucosilados, con el resultado del accidente cerebrovascular y la hiperglucemia, elegimos un enfoque exploratorio. Para el análisis de correlación se utilizó la prueba de Spearman. Las diferencias grupales se analizaron mediante la prueba U de Mann Whitney. Los pacientes con accidente cerebrovascular se estratificaron según los valores de mRS90 en grupos de resultados buenos (0 a 2) y malos (3 a 6). Los odds ratios (OR) para un mal resultado se estimaron definiendo grupos según la concentración mediana de glucosa, α-dicarbonilos o aminoácidos glucosilados (< o > = mediana). Las variables categóricas se compararon con la prueba de Chi-cuadrado.

Para investigar si el glioxal en el día 2 se asoció con el resultado, predijimos el resultado con base en el modelo de regresión logística de Weimar et al. que utiliza la edad y el NIHSS al momento de la admisión [36]. La precisión general fue del 82,9 %, la sensibilidad del 75 % y la especificidad del 84,8 %. Incluimos las concentraciones de glioxal transformadas de Box-Cox como una covariable adicional y comparamos ambos ajustes del modelo mediante una prueba de razón de verosimilitud. Utilizando polinomios fraccionarios, no encontramos ninguna indicación de que la relación entre el glioxal transformado y el resultado no sea lineal. Finalmente, no identificamos interacciones entre el glioxal y la edad, así como el NIHSS, en la predicción del resultado.

Para la investigación de los α-dicarbonilos y sus derivados, reclutamos a 135 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo en la cohorte 1. Los datos demográficos y las características clínicas se presentan en la Tabla S1 del archivo adicional 1. La mediana de tiempo entre el inicio del accidente cerebrovascular y la primera muestra de sangre fue de 13,2 h (RIC = 6,3 - 20,0 h) (día 1). En 51 de 102 pacientes, para quienes las mediciones en muestras de sangre venosa estaban disponibles al momento del ingreso, las concentraciones de glucosa estaban por encima de 7,8 mM (140 mg/dl), incluidos 20 pacientes con diabetes mellitus y 31 pacientes sin diabetes diagnosticada (Archivo adicional 1, figura S4). . Analizamos las concentraciones de α-dicarbonilos y aminoácidos glucosilados en relación con puntuaciones neurológicas o parámetros metabólicos relacionados; los resultados se presentan como un mapa de calor de valor p (Fig. 2). Como se esperaba, los α-dicarbonilos y los aminoácidos glucosilados se correlacionaron positivamente con las concentraciones de glucosa o HbA1c y estaban elevados en sujetos con diabetes (Fig. 2A).

Mapa de calor del valor P de correlaciones y diferencias grupales de glucosa, α-dicarbonilos y aminoácidos glucosilados con parámetros relacionados con la diabetes y puntuaciones neurológicas. Se analizaron muestras de sangre de cuatro días consecutivos después del accidente cerebrovascular mediante LC-MS. (A) En pacientes de la cohorte 1, se probaron las concentraciones de los compuestos para determinar una asociación con antecedentes de diabetes o parámetros de laboratorio de hiperglucemia y diabetes (glucosa, HbA1c, coeficiente de Spearman; diabetes mellitus, prueba U de Mann Whitney). (B) Correlaciones con puntuaciones neurológicas al ingreso (mRS, NIHSS) y etapas posteriores (mRS día 90, alta NIHSS) en la cohorte 1 (coeficiente de Spearman). (C) Los resultados se confirmaron en la cohorte 2. mRS, escala de Rankin modificada; NIHSS, Escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud. Los cuadrados blancos indican que no hay correlación, los cuadrados grises indican parámetros que no se midieron (días 2 a 4, cohorte 2) o para los cuales una correlación consigo mismos (glucosa) no tenía sentido

Curiosamente, el glioxal, el metilglioxal y el G-H1 derivado del glioxal se correlacionaron positivamente con mRS o NIHSS al ingreso o NIHSS al alta de la unidad de accidentes cerebrovasculares (mediana, 4 días después del inicio de los síntomas, Fig. 2B). Por el contrario, los aminoácidos glucosilados derivados del metilglioxal CEL, argpirimidina y pirralina mostraron una correlación negativa, si la hubo, con la mRS o NIHSS al ingreso o al alta de la unidad de accidentes cerebrovasculares (Fig. 2B). Los alimentos contienen grandes cantidades de AGE que, después de la ingestión y digestión, llegan al torrente sanguíneo en forma de aminoácidos glucosilados [28,29,30,31], pero muchos pacientes no comen debido a la disfagia después del accidente cerebrovascular. En apoyo de una fuente dietética, las concentraciones de pirralina y MG-H1 en el día 1 se correlacionaron inversamente con el tiempo transcurrido desde la última comida de los pacientes (Archivo adicional 1, Fig. S5A). Además, el día 3, la pirralina mostró una correlación positiva con la 4-hidroxiprolina, un marcador de la ingesta de carne, que es una rica fuente de AGE (archivo adicional 1, figura S5B) [37,38,39]. Por lo tanto, la correlación inversa entre CEL, argpirimidina y pirralina y las puntuaciones neurológicas en los primeros momentos podría deberse a una ingesta deficiente de alimentos por vía oral en pacientes con un accidente cerebrovascular grave [40,41,42].

De acuerdo con la asociación previamente informada entre la hiperglucemia post-ictus y el mal resultado, las concentraciones de glucosa en el día 1 mostraron una tendencia hacia la correlación con mRS90 (p = 0,052, Fig. 2B) [2, 8, 43,44,45]. Curiosamente, también observamos una correlación positiva de las concentraciones de glioxal y metilglioxal en el día 2 con mRS90 (Fig. 2B). El retraso puede deberse al tiempo necesario para la producción de α-dicarbonilos a partir de glucosa. Además, el aminoácido glucosilado G-H1 derivado del glioxal el día 3 de ingreso mostró una tendencia a una correlación con los valores de mRS90. Por el contrario, los aminoácidos glucosilados derivados del metilglioxal MG-H1, CEL y argpirimidina no se correlacionaron con mRS90 o se correlacionaron negativamente con los valores de mRS90 (Fig. 2B). Los niveles de pirralina en los días 3 y 4 también se correlacionaron inversamente con mRS90. En pacientes con un resultado favorable después de un accidente cerebrovascular, las concentraciones elevadas de pirralina pueden reflejar una normalización temprana de la ingesta de alimentos.

Reevaluamos la asociación entre los α-dicarbonilos o los aminoácidos glucosilados y el resultado del accidente cerebrovascular en la cohorte 2 que incluyó a 61 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo (características demográficas en el archivo adicional 1, tabla S2). De manera similar a los resultados de la cohorte 1, el glioxal, el metilglioxal y el G-H1 se correlacionaron positivamente con NIHSS o mRS el día 1, mientras que MG-H1, CEL y pirralina mostraron una correlación negativa (Fig. 2C). Nuevamente, las concentraciones de glioxal y G-H1 se correlacionaron positivamente con mRS90.

Para evaluar el valor pronóstico de los diversos parámetros, dicotomizamos a los pacientes de la cohorte 1 en función de las concentraciones séricas por encima o por debajo de la mediana (archivo adicional 1, figura S6). Con una concentración de glucosa en el día 1 por encima de la mediana de 7,8 mmol/l, los pacientes tuvieron un OR de 3,28 (IC 95 %: 1,14–9,46, p = 0,023) para un mal resultado. Entre los α-dicarbonilos, sólo las concentraciones altas de glioxal en el día 2 denotaron un OR más alto para un mal resultado, mientras que no hubo ningún efecto para el metilglioxal. Curiosamente, los niveles elevados de aminoácidos glucosilados relacionados con el glioxal G-H1 y CML en los días 1 y 2, respectivamente, también aumentaron el riesgo de un mal resultado (Archivo adicional 1, Fig. S6). De manera similar, en la cohorte 2, los niveles altos de G-H1 elevaron el índice de probabilidades de un resultado deficiente (archivo adicional 1, figura S7). Por el contrario, las altas concentraciones de CEL relacionado con el metilglioxal en el día 4 o pirralina en el día 3 se asociaron con un menor riesgo de un mal resultado, al menos en la cohorte 1 (archivo adicional 1, figura S6). En general, el glioxal y los aminoácidos glucosilados relacionados tuvieron la asociación más fuerte con un mal resultado después del accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, en un modelo de pronóstico clínico basado en la edad y el NIHSS [36], agregar concentraciones de glioxal el día 2 no mejoró la predicción del resultado. Esto puede deberse al hecho de que las concentraciones plasmáticas de glioxal se correlacionan con la edad.

Al comparar a los pacientes de la cohorte 1 con un mal resultado (mRS90 ≥ 3) y un buen resultado (mRS90 ≤ 2), encontramos concentraciones séricas más altas de glucosa el día 1, glioxal y metilglioxal el día 2 o 3 en el grupo de mal resultado ( Fig. 3, Archivo adicional 1 (Fig. S8). La secuencia en la que se produjeron los cambios puede reflejar la conversión de glucosa en α-dicarbonilos. Debido a que los pacientes con malos resultados tenían más probabilidades de tener antecedentes de diabetes, el análisis se repitió después de excluir a los pacientes con diabetes. A pesar del menor número de casos, la mayoría de las diferencias entre los grupos de pronóstico se mantuvieron en pacientes sin diabetes conocida, argumentando que los metabolitos reflejan la hiperglucemia aguda inducida por el accidente cerebrovascular (archivo adicional 1, figura S9). El análisis de la cohorte 2 confirmó concentraciones séricas elevadas de glucosa, glioxal y metilglioxal en pacientes con un mal resultado (archivo adicional 1, figura S10).

Cronología de los niveles séricos de los pacientes de la cohorte 1 con buen o mal resultado. Se compararon las concentraciones de glucosa, glioxal y metilglioxal entre los grupos de resultados buenos (mRS900 - 2) y malos (mRS903 - 6). Media ± SEM. *, p < 0,05, **, p < 0,01 (prueba U de Mann Whitney)

La hiperglucemia después de un accidente cerebrovascular se asocia con un mal resultado y la evidencia experimental indica que los niveles elevados de glucosa en sangre agravan el daño cerebral isquémico [2,3,4, 8]. Para explorar la posibilidad de que la glucosa empeore el resultado del accidente cerebrovascular a través de metabolitos reactivos de α-dicarbonilo y el estrés resultante de α-dicarbonilo, medimos los metabolitos reactivos de la glucosa glioxal y metilglioxal, así como sus derivados de aminoácidos glicados en pacientes con accidente cerebrovascular agudo. Para el análisis, utilizamos un enfoque LC-MS/MS altamente sensible y específico. Antes de la detección, se derivatizaron los dicarbonilos para aumentar la sensibilidad, como se describió anteriormente [46,47,48]. De acuerdo con informes anteriores [2, 5,6,7], las concentraciones de glucosa al ingreso se correlacionaron con un resultado funcional deficiente después de 3 meses, medido por mRS90. De manera similar, encontramos una correlación para el glioxal, el metilglioxal y el aminoácido glicado G-H1 derivado del glioxal con mRS90 al investigar dos cohortes independientes de pacientes con accidente cerebrovascular agudo. La asociación con un mal resultado definido por mRS90 > 2 fue más fuerte para el glioxal. Sin embargo, la relación entre el metilglioxal y un mal resultado no fue muy sólida. Las diferencias entre glioxal y metilglioxal probablemente se deban a la forma en que se producen a partir de la glucosa. Mientras que el glioxal se forma extracelularmente mediante autooxidación de la glucosa, el metilglioxal es un subproducto de la glucólisis intracelular (archivo adicional 1, figura S11). Después del accidente cerebrovascular, los glucocorticoides y los mediadores inflamatorios inducen resistencia a la insulina e hiperglucemia [2]. Proponemos que la resistencia a la insulina y el bloqueo de la entrada de glucosa a los tejidos sensibles a la insulina favorecen la producción extracelular de glioxal en plasma a partir de glucosa, lo que en consecuencia conduce a la formación de aminoácidos glucosilados asociados al glioxal [2, 49].

Los α-dicarbonilos están implicados en la patogénesis de la enfermedad aterosclerótica y se asocian con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular [50, 51]. En el accidente cerebrovascular agudo, la hiperglucemia y otros factores, como la hipoxia o la peroxidación lipídica, pueden aumentar la producción de α-dicarbonilos y AGE. En modelos preclínicos, los AGE de glioxal y derivados de glioxal agravan el daño cerebral isquémico mediante mecanismos dependientes o independientes de RAGE [19, 20, 52]. El receptor de AGE RAGE es expresado por macrófagos derivados de monocitos y determina su polarización hacia un tipo de célula inflamatoria [19, 20]. Además, la activación de RAGE media en la reprogramación metabólica de las células T y distorsiona su diferenciación en modelos experimentales de accidente cerebrovascular [52]. Estos mecanismos pueden explicar que RAGE media los efectos nocivos de la hiperglucemia en el accidente cerebrovascular [20]. Además, los dicarbonilos tienen efectos independientes de RAGE en las células cerebrales. En las células endoteliales del cerebro, regulan negativamente la expresión de CSF-1 que induce una polarización no inflamatoria de los macrófagos en el cerebro isquémico [20]. Se ha informado que la exposición al glioxal provoca el colapso del potencial de membrana mitocondrial y compromete la supervivencia de las células endoteliales [53]. También se han encontrado efectos tóxicos en células neuronales con glioxal y AGE derivados de glioxal que inducen apoptosis [54,55,56]. La correlación de las concentraciones de glioxal con un mal pronóstico que hemos observado en este estudio sugiere que los efectos proinflamatorios y neurotóxicos del glioxal y de los AGE derivados del glioxal son relevantes en el accidente cerebrovascular hiperglucémico agudo.

Inesperadamente, aunque el metilglioxal mostró una correlación positiva débil con un mal resultado del accidente cerebrovascular, los aminoácidos glucosilados derivados del metilglioxal y la pirralina en suero se correlacionaron inversamente con un mal resultado del accidente cerebrovascular. Este hallazgo probablemente se deba a la reducción de la ingesta de alimentos en pacientes con un accidente cerebrovascular grave [40,41,42]. Los alimentos son una fuente rica de AGE que se degradan a aminoácidos glucosilados y se absorben en el torrente sanguíneo [28,29,30,31, 57]. En apoyo de esta explicación, la pirralina y el MG-H1 se correlacionaron inversamente con el tiempo transcurrido desde la última comida. Sigue siendo un tema polémico si los α-dicarbonilos o los aminoácidos glucosilados derivados de los AGE en los alimentos tienen un efecto perjudicial para la salud [57]. El hecho de que se sepa que la desnutrición en el accidente cerebrovascular está asociada con un mal resultado sugiere que los α-dicarbonilos o aminoácidos glucosilados derivados de los alimentos no tienen un efecto fuerte sobre la lesión cerebral isquémica [40, 41].

El presente estudio tiene algunas limitaciones. Un problema se relaciona con el desgaste de los pacientes. Como no todos los pacientes permanecieron en la unidad de ictus hasta el día 4, la evolución temporal de las concentraciones debe interpretarse con precaución. Además, el número total de pacientes fue bastante pequeño, por lo que es posible que hayamos pasado por alto factores de confusión. Sin embargo, lo más importante es que encontramos resultados similares en dos cohortes independientes de pacientes con accidente cerebrovascular. Obviamente, la asociación entre el glioxal y el resultado no prueba causalidad. Serán necesarios estudios de intervención para abordar este punto.

Como reducir las concentraciones elevadas de glucosa con insulina no tuvo un efecto significativo en el pronóstico del accidente cerebrovascular [58], se necesitan otras estrategias para prevenir los efectos neurotóxicos de la glucosa. De hecho, la formación de α-dicarbonilos o su acción proporciona un rico tesoro para posibles objetivos farmacológicos [59]. En modelos preclínicos de accidente cerebrovascular, varias de estas intervenciones redujeron el daño cerebral isquémico [17, 19, 52]. Nuestros resultados sugieren que los esfuerzos para trasladar esta estrategia a la clínica y reducir los α-dicarbonilos o contrarrestar sus efectos pueden tener éxito en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo.

Los conjuntos de datos analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Nε-carboxietillisina

Nε-carboximetillisina

Nδ-(5-hidro-4-imidazolon-2-il)ornitina

Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem.

Nδ-(5-hidro-5-metil-4-imidazolon-2-il)ornitina

Monitoreo de reacciones múltiples

Escala de accidentes cerebrovasculares del Instituto Nacional de Salud

Escala de Rankin modificada

Receptor de AGE

Scott JF, Robinson GM, French JM, O'Connell JE, Alberti KG, Gray CS. Prevalencia de hiperglucemia al ingreso en todos los subtipos clínicos de accidente cerebrovascular agudo. Lanceta. 1999;353(9150):376–7.

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No aplica.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK) para MS (81Z0700109) e IRK y de la Fundación Alemana de Investigación (DFG) para TF y PPN (SFB1118, A04/S01).

Financiamiento de Acceso Abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL.

Sina Rhein y Julica Inderhees contribuyeron igualmente a este trabajo.

Instituto de Farmacología y Toxicología Experimental y Clínica, Centro de Cerebro, Comportamiento y Metabolismo, Universidad de Lübeck, Lübeck, Alemania

Sina Rhein, Julica Inderhees, Kimberly Begemann y Markus Schwaninger

Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK), Hamburgo-Lübeck-Kiel, Alemania

Sina Rhein, Julica Inderhees, Inke R. König y Markus Schwaninger

Instalación central bioanalítica, Centro para el cerebro, el comportamiento y el metabolismo, Universidad de Lübeck, Lübeck, Alemania

Julica Inderhees y Alaa Othman

Departamento de Neurología, Universidad de Heidelberg, Heidelberg, Alemania

Oliver Hermann

Departamento de Medicina Interna, Universidad de Heidelberg, Heidelberg, Alemania

Thomas Fleming y Peter P. Nawroth

Centro Alemán de Investigación para la Investigación de la Diabetes, Düsseldorf, Alemania

Thomas Fleming

Análisis de la estructura molecular, Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), Heidelberg, Alemania

Karel D. Klíka

Departamento de Neurología, Centro de Cerebro, Comportamiento y Metabolismo, Universidad de Lübeck, Lübeck, Alemania

Afeitado Isa y Georg Royl

Instituto de Biometría y Estadística Médica, Universidad de Lübeck, Lübeck, Alemania

Inke R. König

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SR y JI realizaron análisis de espectrometría de masas. SR realizó experimentos de cultivo celular. SR, JI, OH, RI, GR analizaron e interpretaron los datos de los pacientes. SR, AO, KB, TF y PPN establecieron la técnica LC-MS/MS. KDK realizó la adquisición y el análisis de RMN. SR, JI, IRK y MS realizaron análisis estadísticos. SR, JI, OH y MS diseñaron el estudio. SR y MS redactaron el primer manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Markus Schwaninger.

Tras la aprobación del estudio por los comités de ética de la facultad de medicina de la Universidad de Heidelberg (cohorte 1) y de la Universidad de Lübeck (cohorte 2), la recogida de datos clínicos y de sangre se realizó previo consentimiento informado del paciente o tutor legal. tras la Declaración de Helsinki. El comité de ética de la Universidad de Lübeck aprobó el análisis de las muestras de sangre de la cohorte 1.

No aplica.

Los autores declaran el siguiente conflicto de intereses: GR recibió honorarios como orador y reembolso por viajes y alojamiento al congreso de Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo y AstraZeneca. MS recibió honorarios como orador de AstraZeneca.

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Reimpresiones y permisos

Rhein, S., Inderhees, J., Herrmann, O. et al. Glioxal en el accidente cerebrovascular isquémico hiperglucémico: un estudio de cohorte. Cardiovasc Diabetol 22, 173 (2023). https://doi.org/10.1186/s12933-023-01892-7

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Recibido: 15 de marzo de 2023

Aceptado: 17 de junio de 2023

Publicado: 12 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-023-01892-7

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